广东医科大学陈建海团队与合作者在Cell子刊Cell Reports Medicine发表最新研究成果

近日，广东医科大学基础医学院陈建海课题组联合中国科学院深圳先进技术研究院在Cell子刊Cell Reports Medicine上发表题为“Specific macrophage RhoA targeting CRISPR-Cas9 for mitigating osteoclastogenesis -induced joint damage in inflammatory arthritis”的研究工作。

图1.文章在线截图

类风湿关节炎是一种常见自身免疫疾病，免疫系统会攻击健康的关节组织，标志性特征为关节滑膜炎和关节骨破坏。当炎症因子过度表达引起炎症细胞大量浸入关节，触发滑膜炎症并导致血管翳形成，进一步侵蚀软骨及骨组织，导致不可逆的关节损伤，中晚期致残率高达60%-70%。关节滑膜巨噬细胞是一把“双刃剑”，既是“破坏者”：促炎、破骨；也是“消防员”：抗炎和促进成骨生成。类风湿关节炎存在免疫失衡，刺激诱导巨噬细胞向破坏者角色转化，驱动疾病恶性发展。因此，如何精准阻止或逆转滑膜巨噬细胞的不利转化，是类风湿关节炎诊疗领域的前沿热点课题，然而由于缺乏对滑膜巨噬细胞特异识别和调控手段，而面临巨大挑战。

本研究首先通过单细胞数据分析以及基因敲除小鼠模型确定了Ras同源基因家族成员 A（RhoA）是诱导巨噬细胞破骨细胞生成的关键靶点。在胶原诱导关节炎模型中，RhoA-cKO小鼠展现出显著减轻的关节肿胀、较低的平均爪厚度及临床评分，表明巨噬细胞中RhoA的缺失能预防炎症和关节肿胀。基于此发现，本团队首次开发了一种称为特异性巨噬细胞 RhoA 靶向（SMART）的策略，其中富含磷脂酰丝氨酸（PS）的巨噬细胞膜被设计用于递送含有巨噬细胞特异性启动子的 CRISPR-Cas9 质粒（SMART-Cas9）。滑膜巨噬细胞RhoA的成功敲除，不仅阻断了巨噬细胞分泌炎症因子，重塑免疫平衡，从源头上降低循环巨噬细胞在关节的聚集，同时通过调控Rho/ROCK信号通路高效影响细胞骨架功能，抑制活化的巨噬细胞向破骨细胞分化，如细胞融合、骨基质降解等。从而减少关节的软骨和成骨的破坏。

图2.研究思路示意图

广东医科大学基础医学院高层次人才陈建海为论文第一作者，中国科学院深圳先进技术研究院张鹏研究员等为论文通讯作者。该研究获得国家重点研发计划、国家自然科学基金委、医学成像科学与技术系统全国重点实验室、中国科学院青促会、广东省基础与应用基础研究基金委、深圳市科技计划等项目支持。