赖天文教授团队揭示HDAC10-STAT3轴驱动Th17分化及中性粒细胞性哮喘的新机制

近日，广东医科大学第二临床医学院、附属东莞第一医院赖天文教授团队在 Cell 子刊Cell Reports（中科院I区Top期刊）发表题为《HDAC10 promotes Th17 differentiation and IL-17A-driven neutrophilic airway inflammation in severe asthma》的研究论文。该研究首次揭示组蛋白去乙酰化酶HDAC10通过直接去乙酰化STAT3蛋白的K631位点，增强Th17细胞分化及IL-17A分泌，从而驱动中性粒细胞性气道炎症的关键分子机制，并从天然产物中筛选出HDAC10抑制剂丹酚酸B（Salvianolic acid B, SAB），为重症哮喘的精准治疗提供了全新靶点和候选药物。

破解重症哮喘激素抵抗的治疗困局

哮喘影响全球超3.5亿人，其中5%-10%的重症患者对标准激素治疗反应不佳。中性粒细胞性哮喘作为重症的主要亚型，以气道中性粒细胞浸润为核心特征，发病机制不明且缺乏有效治疗手段。Th17细胞及其效应细胞因子IL-17A已被证实是驱动中性粒细胞募集的关键因素，然而调控Th17细胞致病性分化的上游机制长期悬而未决。赖天文教授团队的这项研究正是从这里撕开了重要突破口。

锁定HDAC10：从临床现象到关键驱动因子

研究团队首先发现，HDAC10在哮喘患者和哮喘小鼠模型的CD4⁺ T细胞中表达显著上调，且在Th17细胞中表达最高。为明确其功能，团队构建了CD4⁺ T细胞特异性敲除Hdac10的小鼠（Hdac10^fl/fl-CD4Cre）。结果发现，HDAC10缺失可显著减轻哮喘小鼠的气道高反应性、中性粒细胞浸润、炎症病理改变及黏液分泌等关键病理特征。

HDAC10-STAT3轴：Th17分化与IL-17A转录的分子开关

进一步机制探索发现，HDAC10直接结合信号转导与转录激活因子3（STAT3），并对其第631位赖氨酸（K631）进行去乙酰化修饰。这一修饰是STAT3结合IL-17a启动子并启动其转录的关键前提。HDAC10缺失或抑制会导致STAT3 K631乙酰化水平升高，从而削弱STAT3的转录活性，抑制Th17细胞分化和IL-17A的产生。

丹酚酸B：精准靶向HDAC10的潜在药物

找到了关键调控分子后，团队利用分子对接策略从天然产物中筛选出HDAC10特异性抑制剂——丹酚酸B（SAB）。功能实验表明，SAB处理可显著降低哮喘小鼠的STAT3表达、IL-17A产生及中性粒细胞浸润，效果优于传统非特异性抑制剂。在细胞层面，SAB同样能抑制HDM刺激的Jurkat细胞中STAT3和IL-17A的表达。

未来展望：从实验室到临床的距离

重症哮喘，特别是中性粒细胞亚型的治疗困境长期困扰着临床医生。这项研究发现HDAC10通过调控STAT3的乙酰化状态，在T细胞中驱动了Th17分化和IL-17A介导的中性粒细胞募集过程。更为重要的是，HDAC10抑制剂丹酚酸B在动物模型中展现出显著疗效。未来需要开展多中心、大样本的临床研究，进一步评估靶向HDAC10在重症哮喘治疗中的转化价值。

该研究系统阐明了“HDAC10→STAT3-K631去乙酰化→Th17分化→IL-17A→中性粒细胞募集”的完整信号轴，揭示了HDAC10作为重症哮喘治疗靶点的巨大潜力，为开发靶向HDAC10的新型药物奠定了坚实的理论基础。值得一提的是，赖天文教授团队此前已发现HDAC10在巨噬细胞M2极化及过敏性气道炎症中的关键作用，本项研究进一步将HDAC10的功能版图拓展至T细胞免疫调控，彰显了HDAC10作为哮喘多环节干预靶点的独特价值。