Aging Cell | 基础医学院周军智课题组揭示衰老新机制： TOP2A通过调控间充质干细胞核纤层蛋白基因LMNB1维系异染色质稳定性抵抗衰老

染色质稳定性和核结构完整性构成了抵御细胞衰老的第一道防线。一旦这些防线崩溃，就会引发基因组紊乱、表观遗传失调以及干细胞的功能衰退。尽管 DNA拓扑异构酶II α（DNA Topoisomerase II Alpha，TOP2A）传统上被认为是解决 DNA 拓扑应激的关键蛋白，但它在衰老过程中的作用在很大程度上仍未被探索。

近日，广东医科大学周军智课题组联合汕头大学医学院干细胞研究中心周小玲/孙平楠团队在干细胞与衰老医学研究领域取得新进展。研究发现，TOP2A的表达在衰老的间充质干细胞（Mesenchymal stem cells，MSCs）中逐渐降低，而TOP2A的耗竭引发了一系列连锁反应，包括核膜破裂、异染色质相关因子（H3K9me3、KAP1和LAP2）的丢失、细胞功能的恶化以及衰老表型的出现。进一步发现，核心分子机制为TOP2A直接调控核纤层蛋白 B1（Lamin B1）的表达以维持核结构。值得注意的是，TOP2A的过表达能够恢复Lamin B1水平，减轻核蛋白丢失，维持核完整性，并抵抗细胞衰老。小鼠模型中TOP2A抑制剂诱导的脑部衰老现象，进一步印证了这些发现的体内相关性。研究确立了TOP2A作为细胞衰老的新型调节因子，它通过稳定异染色质和核结构发挥作用，并为靶向基于染色质的衰老机制提供了新的视角。相关成果以“TOP2A maintains heterochromatin stability by sustaining LMNB1 expression to counteract senescence”为题发表于国际衰老研究领域高水平期刊 Aging Cell。本项目得到国家自然科学基金面上项目、广东省自然科学基金(地区培育)支持。

原文链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/acel.70787

图文摘要

TOP2A 缺失会加速间充质干细胞（MSC）的衰老并破坏异染色质的完整性。TOP2A 通过直接调控 LMNB1 的表达，以维持 MSC 核完整性及表观基因组的稳定性。而过表达 TOP2A 则能通过 Lamin B1 介导的染色质重组和表观基因组稳定化，从而对抗 MSC 的衰老。

图文导读

首先研究团队在复制性衰老的MSCs中发现TOP2A表达下调。但TOP2A下调是否是MSC衰老的驱动因素并不清楚。进一步发现TOP2A耗竭加速了MSC衰老进程并损害了MSC成脂、成骨、成软骨三系分化功能。同时还发现TOP2A耗竭导致异染色质丢失并破坏了异染色质的稳定性。

图1 TOP2A耗竭加速细胞衰老

团队通过RNA-seq、CUT&Tag 和ATAC-seq等多组学分析发现并验证，TOP2A通过直接调节LMNB1的表达影响异染色质稳定性来调控细胞衰老。而TOP2A 的过表达促进了核纤层结合结构域（Lamina-associated domains，LADs）的维持，并减轻了间充质干细胞（MSCs）中核膜及异染色质蛋白的丢失，从而延缓细胞衰老，并保持了细胞的线粒体膜电位和增殖能力。在C57BL/6J 小鼠中，TOP2A 抑制重现了关键的衰老相关行为缺陷，包括运动能力下降、探索行为减少以及空间记忆障碍，这表明TOP2A 抑制加速了小鼠的衰老。

图2 TOP2A 对 LMNB1 的基因组靶向作用

小结：本研究揭示了TOP2A的一个非经典生物学新功能，即TOP2A 通过维持 LMNB1 表达保护核膜结构与异染色质完整性，从而抵抗细胞衰老。TOP2A-LMNB1 轴是连接核稳态与细胞衰老的关键调控节点，为衰老干预提供潜在的新靶点。

（共）通讯作者：周军智

周军智，广东医科大学研究员、博士生导师，广东医科大学高层次人才、东莞市特色人才。曾先后在宾夕法尼亚大学、耶鲁大学从事肿瘤免疫博士后研究。担任多个国际知名学术期刊审稿人，包括 Nature Communications、Clinical Cancer Research、STAR Protocols 以及《中国科学：生命科学》等。长期聚焦“新型蛋白修饰与肿瘤微环境及治疗”“衰老进程中的蛋白修饰解码及海洋活性物质抗衰”等前沿方向，在 PNAS（3篇）、Nature Communications、Aging Cell（2篇）等期刊发表高水平论文近20篇。